Das Anbaugebiet in Deutschland mit 6.040 Hektar Rebfläche liegt am Nordrand des Bundeslandes Bayern zwischen Aschaffenburg und Schweinfurt und wird vom Main in einer großen W-Form durchflossen. Alle Weinberge sind an südwärts gerichteten Talhängen an den Flussufern des Mains oder in Seitentälern seiner Nebenflüsse angelegt.

Es ist ein uraltes Weinland, dies beweist eine Schenkungs-Urkunde aus dem Jahre 777 an das Kloster Fulda, dem das Königsgut Hammelburg mit acht Weinbergen (das heutige Schloss Saaleck mit dem Schlossberg) zugeeignet wurde. Von Kaiser Karl dem Großen (742-814) ist eine Gemarkungs-Beschreibung zwischen Randersacker und Würzburg vom 14. Oktober 779 dokumentiert. Mittelpunkt ist die Barockstadt Würzburg, wo sich auch der berühmte Weinberg „Würzburger Stein“ befindet - eine der berühmtesten deutschen Einzellagen. Ein geflügeltes Wort im Mittelalter war „Frankenwein ist Krankenwein“. Der Schriftsteller Kurt Tucholsky (1890-1935) empfand den Frankenwein als „tief und rein wie ein Glockenton“.

Das Anbaugebiet ist in die drei Bereiche Maindreieck, Mainviereck und Steigerwald gegliedert. Diese umfassen 23 Großlagen und 216 Einzellagen. Bekannte Weinbauorte mit ihren Einzellagen sind Abtswind mit Altenberg; Bürgstadt mit Centgrafenberg und Mainhölle; Castell mit Bausch und Schlossberg; Erlabrunn mit Weinsteig; Escherndorf mit Fürstenberg und Lump; Frickenhausen mit Kapellenberg; Greuth mit Bastel; Großheubach mit Bischofsberg; Homburg mit Edelfrau und Kallmuth; Iphofen mit Julius-Echter-Berg, Kalb und Kronsberg; Karlstadt mit Im Stein; Klingenberg mit Schlossberg; Kreuzwertheim mit Kaffelstein; Lengfurt mit Alter Berg und Oberrot; Nordheim mit Kreuzberg und Vögelein; Randersacker mit Marsberg, Pfülben und Sonnenstuhl; Retztstadt mit Langenberg; Rödelsee mit Küchenmeister und Schwanleite; Sommerach mit Rosenberg; Sommerhausen mit Steinbach; Thüngersheim mit Johannisberg und Scharlachberg; Volkach mit Karthäuser, Kirchberg und Ratsherr; sowie Würzburg mit Abtsleite, Innere Leiste, Pfaffenberg u. Stein.

Es herrscht kontinentales Klima mit trockenen, warmen Sommern und kalten Wintern vor. Der Boden besteht aus verwittertem Urgestein und Buntsandstein im Mainviereck in Unterfranken und im Spessart, aus Lehm-, Löss- und Muschelkalkböden im Maindreieck bei Wertheim und Miltenberg und aus Keuper im Bereich Steigerwald. Über 40% der Weine werden in den berühmten Bocksbeutel abgefüllt. Diese schon seit Jahrhunderten gebräuchliche Flaschenform ist (mit einigen Ausnahme-Regelungen) für fränkische Qualitätsweine gesetzlich geschützt. Auch eine Weinstraße ist danach benannt.